生物仿制药 前景看好——复宏汉霖生物技术有限公司总裁刘世高博士专访
近年来，中国生物制药行业发展迅速，中国生物制药市场目前已成为全球第三大生物制药市场，仅次于美国和日本。2012年，中国生物医药产业再次发力，产值规模已达到12,000亿元，同比增长15%以上，远高于其他制造业。按照目前的增长速度，预计中国将会在2020年之前成为美国的主要竞争对手。
2013年9月4日至6日，“世界生物制药周中国聚焦2013”在上海隆重召开。来自生物制药、疫苗和抗体公司的专业人士为我们带来最新的、备受关注的生物制药产业趋势解析。上海复宏汉霖生物技术有限公司总裁刘世高博士在会上就“抗体药物在中国的发展趋势”发表了演讲，本刊也有幸与刘博士进行了面对面的交流，他与我们分享了目前国内生物制药行业以及生物仿制药的最新发展动态和趋势。
本刊：现在绝大多数的跨国制药企业都开始做生物药，为何生物药会如此受到大家的青睐？单抗药物为何如此热门？
刘世高博士（以下简称“刘”）：首先，生物药的机理是比较确定的，就单抗来说，“抗原-抗体结合”的特异性明显优于小分子药物。这种高度特异性使单克隆抗体药物的副作用较小分子药物副作用小，小分子与非特异性的分子结合会造成一些严重的副作用，而且抗体药物具有较长的半衰期，副作用较低且半衰期较长比较适合长期的治疗，如慢性病（癌症及自身免疫疾病等）的治疗。其次，与小分子相比，单抗药物在临床Ⅲ期的失败率是比较低的；再次，从市场角度来讲，目前单抗在中国市场的占有率只有不到5%，因此还有很大的成长空间。
本刊：从全球范围来看，单抗在未来产业化发展过程中具有发展前景，中国也有不少本土公司在研发单抗，当初复星医药为什么会选择和汉霖合作呢？复宏汉霖的优势体现在哪里？
刘：复星医药当初投资单抗领域，是有其战略考虑的。近年来，生物医药发展迅速，前景广阔。而在生物医药领域中，前景最被看好的就是单抗。单抗可以说是生物药的明星，是全球生物制药产业中最大类别的产品，如今单抗已被成功用于肿瘤、自身免疫疾病等治疗领域中。
至于复星医药为什么会选择和美国汉霖生物制药公司合作？我认为，复星首先看中的是汉霖团队的经验，即在美国大药厂从事相关生物药研发和产业化的经验。汉霖不仅拥有实验室研发方面的经验，也有大分子药物产业化的经验，包括融合蛋白、单抗、重组蛋白等；第二，团队在质量管理和技术方面都非常有经验，这些专业的技术和经验可以确保我们能够开发出质优价廉的生物类似药。我们知道生物类似药要占据市场，非常关键的是要做到质优价廉，如果整个开发生产的成本过高，未来将无法与原研药竞争，也无法让广大普通老百姓能够负担的起。
如何生产质优价廉的产品呢？首先，我们会采用高新技术来降低成本，例如使用高表达技术，使单位体积的产量由1 g 上升到 2-3 g，甚至4-5 g，这样成本能够得到控制；第二是采用一次性的生产技术，这种新技术使得我们的建厂成本大幅降低，并且运营的弹性得到大幅的提高，整个运营成本降低了20-30%。通过这些先进的技术，加上我们在质量管理方面的经验，我们才能够生产出质优价廉的产品。
本刊：生物仿制药在中国的前景如何，未来有哪些发展机遇？
刘：现在，中国未被满足的医疗需求很大，因此我非常看好生物仿制药的发展。进口单抗药品通常很昂贵，某些药物一个疗程可达几十万人民币，如果它未被纳入国家和地方医保的话，一般老百姓负担不起。例如，就赫赛汀（曲妥珠单抗）来说，根据罗氏的销售额来估算，现在一年大概只有4000多名病人在使用这个药物，而全中国可以使用这种药物来显著延长寿命的乳腺癌病患约有16万，也就是说有超过95%的病人需要使用这种药物，但因无法负担而不能使用。
未来复宏汉霖希望不但能提供更多质优价廉的药物，还能和一些金融或保险公司，通过为患者提供分期贷款服务等，让更多的病患可以使用这些药物。
本刊：目前生物药在国内行业发展中存在的最大挑战是什么？
刘：现在国内存在盲目投资的现象，尽管有资金，但没有优秀的技术团队及经营管理策略。多数企业并未掌握欧美先进的生产及质量技术，或仅掌握部分技术，生产出来的产品很容易存在质量问题。一旦劣质产品进入市场，最终有可能导致行业的恶性竞争。
此外，药监单位对这类药物未能纳入重点审评项目，审评速度过于缓慢(IND平均要2年以上才能批下来)，这已经严重影响整个行业的发展。
本刊：您在产品质控方面有非常丰富的经验，生物药物在质量控制时与化学药有什么不同的地方？如何建立生物药的质量标准？
刘：抗体药物有糖基修饰，N端、C端的修饰，这就造成其分子量的多样性，电荷的多样性以及糖基结构的多样性。电荷及糖基结构的多样性对生物活性，药物的半衰期都会产生影响，因此，我们需要通过建立质量控制的方法来确保其在可控的范围内。
其次，抗体的来源是活的动物细胞，因此批与批之间的差异性是很难控制的，尤其当你没有使用化学成分确认的培养基成分时。如营养物的产地不一样，或气候不一样，都会造成培养条件有不同的变化，这些变化会影响细胞的生长和表达的抗体的质量。
此外，包括我们在做分析时，很多试剂是生物来源的，这些试剂有可能存在批间差异，这也可能造成一些问题，因此我们需要对每个环节进行严格的质量控制和管理。复宏汉霖现在完全是按照美国及欧盟的标准来进行质量控制和检验。
另外，生物药在建立质量标准时，需要将生产经验和临床经验相结合，通过临床的数据来验证产品的质量。
本刊：目前，单抗生产在质量方面存在哪些难题和挑战？
刘：首先，要确定细胞株是否稳定，细胞株不稳定将导致产量的变化；第二，生产工艺是否稳定，细胞表达的单抗是否在可接受的范围内，是否具有重现性；第三，生产过程中往往有超过一百个不同的SOP，当操作出现偏差的时候，如何进行调查和处理，这方面是需要长期经验的积累。美国FDA规定，重大偏差需要在30天内报FDA，但国内目前尚无类似规定。
本刊：抗体药物的未来发展如何？有哪些发展趋势？
刘：从研发的角度来说，未来会出现越来越多新的技术，如抗体药物与小分子药物耦联（ADC）的技术，双特异性，多功能性抗体的技术，以及两种或两种以上单抗联合使用的技术。这些技术使得疾病的治疗效果更好，而抗药性的产生进一步降低。
从生产方面来讲，一次性技术会越来越普及；从法规方面来讲，质量标准会越来越高，越来越与国际标准接轨；从市场方面来讲，有大量未被满足的市场需求，所以未来市场前景广阔，我们呼吁政府能够建立生物药的绿色通道，加快生物药的审评工作。
本刊：现在一次性生产设备在生物制药领域广泛应用，您认为一次性设备与传统设备相比，具有哪些优势呢？未来一次性设备会完全取代传统不锈钢设备吗？
刘：答案是肯定，一次性设备首先能降低成本，提高质量；其次，传统不锈钢设备需要反复清洗，灭菌，而一次性设备洁净，少污染且节能，无需大量的水、电和清洁剂等等；再次，一次性设备不仅降低建厂及生产成本，而且运营起来更有弹性，增加一条生产线，通常半年左右就可以完成，而传统的不锈钢生产线，至少需要 1-2年的时间，而且不锈钢设备，一旦出现问题，停工期很长，这会造成很大的损失。
关于上海复宏汉霖生物技术有限公司
上海复宏汉霖生物技术有限公司是由上海复星医药（集团）与美国汉霖生物制药公司于2009年12月合资组建，主要致力于应用前沿科技进行单克隆抗体药物的开发、生产及商品化。
公司以全球联动整合创新为产品开发的理念，在中国上海、美国加州和台北均设有研发实验室，其中上海实验室总面积约 2,500 平方米，实际研发投入已超过 1.5 亿元人民币。已经完成单克隆抗体药物开发的平台建设。目前研发中单抗产品共有 10 个，包括 5个生物类似药（其中 3个已经在中国申报临床）及 5 个生物改良及创新单抗。