近日，复宏汉霖技术运营团队与复旦大学黄强教授课题组在抗肿瘤治疗领域取得了重要进展。双方针对抗肿瘤治疗用VHH-Fc抗体(VFA01)，开发了一套基于计算机模拟（in silico）的综合分析流程，利用人工智能（AI）技术系统评估其蛋白稳定性，并结合实验验证，成功设计出稳定性显著提升的新变体。该成果发表于国际知名期刊Advanced Science上。
纳米抗体(Nanobody，即重链单域抗体VHH)因其具有分子量小(约15kDa)、亲和力强、溶解性高和生产成本低等特性，已成为大分子创新药物研发的新兴方向。为延长VHH在血液中的半衰期，通常把VHH与全长抗体的Fc片段融合，构建VHH-Fc抗体。然而，VHH-Fc抗体常常存在蛋白质稳定性缺陷，导致药物制剂聚集或降解，从而引发安全性问题，这已成为制约VHH-Fc药物成功上市的主要障碍。目前VHH-Fc抗体开发领域缺乏系统性评估蛋白稳定性的方法，使得抗体分子难以实现精准优化，严重阻碍了其临床转化和产业化进程。因此，开发精确的VHH-Fc抗体优化方法具有重要的意义。
研究团队通过同源建模和分子动力学模拟构建了VFA01的动态三维结构模型，为后续稳定性分析奠定结构基础。随后，采用计算分析方法全面评估了VFA01的构象稳定性、二硫键还原状态以及聚集和降解倾向，准确识别出影响稳定性的关键氨基酸位点。这一过程在以往研究中常被忽视或仅能通过实验手段粗略评估。
通过进一步的结合肽图分析，研究人员确认了五个关键稳定性热点氨基酸：C130、F57、Y106、L120和W111。基于这些发现，研究团队对VFA01进行了系列变体设计，最终获得经实验验证的高稳定性变体M11(C130S/W111F/F57K)。与原抗体VFA01相比，变体M11的稳定性显著提升：亚微米级蛋白颗粒的聚集速率降低了6.2倍，100nm及以下蛋白颗粒的聚集速率降低了3.4倍，蛋白裂解速率降低了1.5倍；而且，M11的抗原结合亲和力和蛋白质产量均提升了1.5倍。因此，该研究为VHH-Fc类融合抗体的开发提供了一条有效的稳定性优化途径。
长期以来，复宏汉霖高度重视创新技术的战略布局，自2020年起，公司技术运营团队率先布局AI for Science平台建设，通过计算机模拟和预测（in silico）等前沿技术与丰富的试验数据相结合，构建了覆盖药物结构建模、分子评估和设计、工艺开发等关键流程的AI辅助研发体系，显著提升了产品的研发效率。基于自主搭建的模拟计算平台HAI PBD，复宏汉霖成功开发出具有自主知识产权的新一代透明质酸酶Henozye™。该产品较传统方法大幅缩短开发周期，可以适配多种不同种类的蛋白分子，在单抗、双抗、多抗及ADC分子中均体现出良好的相容性，在各类缓冲体系和环境条件下均展现出卓越的稳定性，显著拓宽应用场景并极大提高了共制剂开发的成功率。
除透明质酸酶外，公司还成功建立起基于AI+技术的处方开发平台，高浓度制剂处方开发平台，含有不同类型透明质酸酶的共制剂开发平台等，有望持续拓展皮下给药技术的应用边界，为更多新剂型的开发来带关键技术支撑。与此同时，聚焦抗体药物的虚拟生成、AI筛选和优化，复宏汉霖正着力构建一站式AI赋能的抗体药物早期研发平台HAI Club，形成De Novo抗体生成与验证闭环，以打通从分子设计、改造、评估到工艺开发及生产过程控制的药物开发全流程，不断提升创新研发的转化效率与成功率。
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