生物葯是製藥行業中近年來發展最快的子行業之一，吸引了眾多企業的關注，據統計，全球市場規模預計將會從2016年的2020億美元上升到2022年的3260億美元，年複合增速8.3%。我國市場規模由2012年的627億元，增長到2016年的1527億元，年複合增長率達到24.9%。其中，抗體藥物已經成為現代生物醫藥產業的主力軍，目前佔全球生物藥物市場的50%，是生物醫藥產業增長最快的細分領域。

目前，國內抗體葯市場主要被進口品種佔據，但國產上市品種銷售額增長迅速，值得期待。因為進口品種價格高，國產上市品種少，醫保覆蓋有限，市場總體上處於孵化培育期。隨着國產大品種抗體類似物紛紛進入後期臨床開發階段，國內抗體藥物市場有望在「十三五」末期實現井噴式發展。

復宏漢霖作為國內領先的單抗藥物研發和產業化的企業，其豐富的產品管線及驚人的研發速度都堪稱是國內單抗研發企業的標兵和榜樣。近日，生物製品圈小編就相關問題請教了復宏漢霖高層管理人員並得到回復，具體如下：

Q 作為國內第一家按照生物類似葯開展生產註冊的廠家，享受有那些政策的優勢？

劉世高：由於 HLX01（復宏漢霖自主開發的第一個單抗生物類似葯，即利妥昔單抗注射液）屬於國家科技重大專項，且在防治惡性腫瘤方面具有明顯臨床優勢，被納入「優先審評審批」及「特殊審批」範圍，享受如下優惠政策：

●CDE建立與申請人的會議溝通機制和網絡諮詢平台，解決申請人在審評審批過程中遇到的問題。

●優先進行藥物臨床試驗數據真實性的核查。

●加快生產現場檢查的進度，檢查通知發出後20日內進行現場核查，結束後10日內作出檢查結論。

●加速藥品註冊檢驗，最長不超過90日內出具檢驗結論。

●縮短CFDA審批時限，將在10日內作出審批決定。

Q 國內生物類似葯法規要求同國際有哪些差距？這些差距對申報的影響程度？

劉世高：國家葯監局於2015年2月發佈了《生物類似葯研發與評價技術指導原則（試行）》，初步確定了生物類似葯的監管框架和技術指南。相比歐美，我國生物類似葯的法規體系建立仍屬於初期階段，雖然在技術審查原則上有不少相似點，但仍有一些差異：

生物類似葯的法律法規體系尚不健全，建議制定並細化相關的法律、法規、部門規章、規範性文件及技術指導原則。以解決目前缺乏現行上位法的制定依據的情況下，可能存在於生物類似葯監管體系、審評審批程序、參照品選擇、命名規則、標籤、數據保護、可互換性等範圍的一些基本問題。

並未給予生物類似葯上市申請一個獨立的簡化審批通道。在歐盟和美國，為加快上市審批，生物類似葯享有簡化審批流程。而目前國內生物類似葯是與創新生物製品採取同樣的審批途徑。

建議可以明確給予生物類似葯一些配套的鼓勵政策和措施，這樣也可增加臨床可及性並降低患者負擔。這些法規上的差距，可能會影響生物類似葯的申報策略、規範化研發管理、審評審批進度、上市進程、臨床可及性等諸多方面。

Q 目前國內抗體大品種類似葯申報廠家很多，多則20多家，復宏漢霖除了速度優勢，產品研發和質量方面主要優勢體現，對同品種廠家的建議？

劉世高：截止目前，復宏漢霖已完成9個項目共11個產品、16項適應症的IND申報，獲得CFDA的13個臨床批件，領跑國內單抗生物藥行業。其中4個生物類似葯產品進入臨床III期研究,1個生物類似葯產品臨床III期試驗已順利完成；3個創新葯產品全部獲得中國大陸、台灣、美國三地臨床試驗批准，並於台灣順利開展臨床I期試驗。此外還有多個項目處於臨床前研究階段。

中國新增腫瘤患者全球佔比高，而中國市場重磅生物葯使用率在全球佔比極低，究其原因，高昂的葯價仍是最主要的因素。中國腫瘤治療領域對單抗藥有巨大的未滿足的醫療需求。復宏漢霖的藥物開發戰略是重點開發一些經過驗證的靶點，以降低新葯開發的失敗風險，從而降低研發成本。此外復宏漢霖通過不斷的技術升級，採取多種措施，如使用高表達的細胞株、自主研發的培養基、使用一次性生產技術等，以確保產品的成本競爭力。復宏漢霖的單抗藥產品在質量和成本的槓桿上，找到了一個合適的平衡點：我們既有對標歐盟EMA的質量，又有較低的生產成本。堅持「AffordableInnovation」（患者可負擔的創新），聚焦「質優價廉」的單抗藥，復宏漢霖可望滿足中國眾多病患的需求。對於中國市場，如果做原創葯，其靶點是之前從來沒人做過的，失敗風險是非常高的。原創葯價格高昂的原因就在於其極低的成功率。若新葯開發的成功率為十分之一，那九個失敗產品的研發費用都將轉嫁到唯一成功的產品上，企業才能盈利。當前中國人均腫瘤治療費用還不到 9000 美元，顯然難以承擔如此高昂的治療費。所以面對國內市場的 現狀，我們認為比較務實的還是考慮快速跟隨的策略，重點開發一些經過驗證的靶點， 即現有臨床研究數據指向這個靶點是有效的，這樣成本和風險比較低，更適合中國廣大 患者的需求。

復宏漢霖一路走來堅持質量、速度、創新和國際化的戰略，建立了高效率國際化的團隊，以及成熟的單克隆抗體研究開發平台，在廣泛參與生物類似葯研發以增加藥物可及性的同時，還進行迭代創新研發多個可負擔的創新藥物。在適應症和靶點的布局上，我們始終關注廣大患者還未被滿足的需求，在研藥物的適應症涉及國內高發的腫瘤（如淋巴癌、乳腺癌、胃癌和肺癌等）和自身免疫疾病（類風濕關節炎和銀屑病等）。隨着產品線的廣泛推進，公司將逐漸從生物類似葯過渡到生物創新葯，目前已有多個擁有自主知識產權的創新型生物單抗藥在研，配合公司腫瘤聯合治療戰略，可望為廣大患者持續帶來 更多更好的產品。

Q 復宏漢霖目前都是生物類似葯布局，對PD-1/PD-L1等熱門靶點研發佈局？創新單抗的規劃？

劉世高：以生物類似葯為先導，復宏漢霖的創新型單抗也快速跟進。創新型單抗HLX07（抗EGFR單抗）、HLX06（抗VEGFR2單抗）、HLX10（抗PD-1單抗）均已成功獲得中國大陸、台灣及美國三地臨床試驗批准，臨床I期研究現於台灣順利開展。HLX20（抗PD-L1單抗）當前已經獲得國家食葯監總局臨床註冊審評受理，並於近期在澳大利亞獲得臨床試驗許可。此外，多種創新型單抗藥物處於臨床前研究階段。同時，復宏漢霖專註腫瘤治療領域，公司擁有完整的腫瘤產品線，且是國內為數不多的同時擁有抗PD-1單抗和PD-L1單抗的公司之一。2016和2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國腫瘤學會（ASCO）評選為年度首要進展。2017年，全球最受關注的生物葯非抗PD-1/PD-L1單抗莫屬。我們接收到這樣一個信號——腫瘤免疫時代已經到來。以免疫治療抗體為支柱的多個抗體聯合治療，可能成為療效最好的治療手段。復宏漢霖憑藉廣泛的單抗藥產品線，有望形成豐富的產品組合，利用多個可負擔的抗體聯合用藥來抗癌的願景不久之後或將成為現實。

Q 對類似葯國際化布局？知識產權的應對策略？

劉世高： 我們在生物類似葯國際化布局之初即會把知識產權問題納入主要評估範疇，針對目標市場國家的專利情況做全面的 FTO 分析，綜合核心技術專利到期日期，技術改進難度及生物類似葯法規要求制定相應的知識產權策略。如：在製劑方面我們可採取專利挑戰+繞開設計的策略；在適應症方面則以正面應對方式，專利挑戰為主，全部或部分無效目標專利。

Q 對今後我國類似葯市場競爭的預判？復宏漢霖的應對策略？

劉世高：單抗類藥物昂貴的價格和低可及性造成了巨大的未被滿足的醫療需求，也正因此，中國的生物類似葯產業正在蓬勃發展。目前，生物類似葯的市場競爭主要集中在CD20,HER-2,TNF,VEGF和EGFR五個熱門靶點。雖然中國本土開發的生物類似葯在產品質量上已經有了明顯地改善，其生產質量距國際GMP標準水平依然有一定的差距。在單抗藥物增長態勢強勁、行業競爭日益激烈的大環境下，復宏漢霖始終堅持「質量、速度、創新」的核心價值，自2009年成立以來，在開發生物類似葯積累經驗的基礎上持續創新升級，已建立起完善先進的抗體藥物研發、產業化技術平台以及極具競爭力的產品線。目前，經過公司團隊8年的不懈努力，復宏漢霖已經打破了國際大藥廠單抗藥物開發技術壟斷的壁壘，建立起了符合國際標準的研究（Research）、開發（Development）和生產（Manufacture）的全套核心能力。以復宏漢霖為代表的一些由「海歸」主導的民營企業已經完全具備了生物類似葯的研發能力和核心競爭力，能夠開發出高度相似並符合中國和國際質量標準的生物類似葯。我們將不斷升級GMP質量體系和生產操作的合規性，以期能在不久的將來將產品推向全球市場。巨大的本土市場和潛在的經濟規模效益將使擁有全球競爭力的中國公司,未來能在全球舞台上擁有強大的競爭優勢。

目前，復宏漢霖已完成臨床註冊申報的前四個項目HLX01-HLX04，均為全球「重磅單抗」的生物類似葯。除此之外，復宏漢霖正逐步由生物類似葯過渡到創新型單抗開發，創新產品研發穩步推進。

Q 現在臨床管理日益嚴格，復宏漢霖是如何做好臨床監管的？類似葯的臨床主要注意的問題有哪些？臨床經費主要花在哪些方面？

劉世高：復宏漢霖是如何做好臨床監管的？

復宏漢霖從第一天做臨床試驗開始自始至終都是把臨床試驗質量放在第一位。除了不斷建立和完善符合 ICH-GCP 要求的質量管理體系外，我們從人員招聘，培訓，管理到 CRO， 供應商選擇，管理都是以質量保障為首選標準。

從臨床試驗設計到實施我們全程管控，包括方案撰寫，臨床試驗管理，CO-Monitor 計劃， 第三方稽查，復星醫藥集團審計，公司財務對臨床試驗進行審計等，全面確保臨床試驗質量。

類似葯的臨床主要注意的問題有哪些？

生物類似葯的臨床試驗，很重要的一點是要與 PI 溝通清楚類似葯和新葯臨床試驗的區別，包括試驗設計和終點指標的設立，樣本量的計算等。臨床試驗具體操作應該都是一樣的，遵循 ICH-GCP 和臨床試驗方案。

臨床經費主要花在那些方面？

三方面，CRO服務費，研究中心和對照葯。

後記：

在復宏漢霖的官網上，醒目地反覆播放着這樣一句話 -「專註提供質高價優的生物葯，成為全球最受景仰的創新生物醫藥公司」，我們相信，這是復宏漢霖的目標，也是一家有責任心的製藥企業的使命， 「路雖遠，行則必至」，作為國內單抗藥物領域的翹楚和領跑者，復宏漢霖清晰的戰略，國際一流的技術和高標準的質量水平，必將產出真正造福患者，被市場認可的藥物。