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對話復宏漢霖中國台北研發中心曾琪鈴博士，聚焦新興腫瘤免疫靶點研發進展

2020-08-04

隨着腫瘤免疫治療的快速發展，抗PD-1單抗、抗PD-L1單抗、抗CTLA-4單抗等第一批腫瘤免疫治療藥物在臨床中的應用也愈發廣泛與成熟。為了進一步開拓腫瘤免疫治療的可能性，改善現有免疫治療藥物單葯療效有限的瓶頸，更多新興靶點逐漸走到了抗癌新葯研發的舞台中央，吸引了越來越多的關注。其中CD73和CD47是兩個頗具聯合用藥前景的新興腫瘤免疫治療靶點，目前全球範圍尚無針對這兩個靶點的藥物獲批上市。近期，復宏漢霖針對這兩個靶點的臨床前研發也取得了關鍵進展，我們為此邀請到了這兩個項目臨床前研發的負責人、復宏漢霖中國台北研發中心的曾琪鈴博士接受專訪，為大家介紹CD73和CD47相關研發進展與未來的臨床應用潛力。


     Q1 CD73能夠通過調節腫瘤微環境而影響免疫系統對腫瘤的抑制作用。HLX23是復宏漢霖自主研發的能夠特異性抑制CD73活性的單克隆抗體，能否為我們簡單的介紹下HLX23的作用機制與研發進展？


曾琪鈴博士：CD73是一種酶，在腫瘤細胞以及腫瘤微環境中的一些免疫細胞中均有表達，能夠催化磷酸腺苷（AMP）轉化為腺苷，從而導致腫瘤微環境中腺苷的積累。腫瘤微環境中的腺苷與T細胞表面的腺苷受體結合後會抑制T細胞的抗腫瘤作用。通過特異性識別並抑制CD73的作用，HLX23能夠降低腫瘤微環境中的腺苷水平，改善腫瘤微環境，增強T細胞的免疫作用。目前我們已經基本完成了HLX23的臨床前評估工作，有望於今年年底或明年年初遞交臨床試驗申請。



     Q2 HLX23區別於其他在研CD73抑製劑的特徵是什麼？未來複宏漢霖對於HLX23的臨床研發方向如何？


曾琪鈴博士：HLX23一個比較重要的特徵是其能夠促進腫瘤細胞和免疫細胞表面CD73的內吞。常見的抗體分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4等四種亞型，目前國際上進展較快的兩個CD73抑製劑分別屬於IgG1抗體和IgG1部分結構與IgG2部分結構組成的融合抗體。在我們針對CD73這個靶點進行抗體篩選的過程中，發現IgG2類抗體可以造成比較好的內吞效果，所以我們最終選定了屬於IgG2的HLX23作為候選抗體。


     目前我們已經解析出了HLX23的抗體結構，並預測出其與CD73的結合位點。根據我們檢索到公開資料的顯示及預測，HLX23與靶點的結合位點和國際上進展較快的其他CD73抑製劑並不完全相同。在體外研究中，HLX23與靶點的結合能力以及對靶點的抑制效果與國際上進展較快的CD73抑製劑水平相當；而在動物體內研究中，我們發現HLX23對於三陰性乳腺癌的抑制效果突出，我們也非常期待未來能夠在相關臨床研究中對這些結果加以驗證。


     除了三陰性乳腺癌，還有很多其他類型腫瘤表面也都有CD73的表達。臨床上也有研究發現CD73高表達的腫瘤與PD-L1高表達的腫瘤類型區別較大。因此我們認為CD73也有望成為重要的生物標誌物，與PD-L1這一當前應用較多的生物標誌物互為補充。將來臨床上可以考慮篩選CD73高表達的患者，這類人群可能因PD-L1低表達而不適用於PD-1/PD-L1抑製劑。此外， HLX23對腫瘤微環境的改善有望與PD-1/PD-L1抑製劑的作用產生協同增效的效果，我們已在體外實驗中證實了HLX23和HLX10聯用可以加強T細胞的反應，另外也有文獻研究顯示CD73抑製劑能夠增強PD-1抑製劑的抗腫瘤活性[1]。未來聯合療法也將是HLX23臨床研發的重要方向。


Q3 目前已經成藥的腫瘤免疫靶點多為T細胞相關靶點，而CD47是大家比較陌生的巨噬細胞相關靶點。能否請您也簡單的介紹下這一靶點？


曾琪鈴博士：巨噬細胞也是一種免疫細胞，能夠識別并吞噬腫瘤細胞。但大部分腫瘤細胞表面都會表達CD47，甚至出現CD47高表達的情況，而CD47能夠和巨噬細胞表面的受體SIRPα相互作用，產生「別吃我」的信號，抑制巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，這也是腫瘤細胞的一種自我保護機制。目前大部分腫瘤免疫治療，如比較成熟的PD-1/PD-L1抑製劑、CTLA-4抑製劑和尚未成藥的TIGIT抑製劑、LAG3抑製劑等，均為針對T細胞的調控治療；而CD47抑製劑能夠解除針對巨噬細胞的抑制信號，是對當前免疫治療手段的重要補充。



Q4 HLX24是復宏漢霖自主研發的抗CD47單抗，與其他在研CD47抑製劑相比，HLX24具有哪些獨特的優勢？未來的應用前景如何？


     曾琪鈴博士：CD47抑製劑在研發過程中最常遇到的挑戰是紅細胞溶血問題。因為CD47也會在紅細胞表面表達，抗CD47單抗進入人體後，與紅細胞表面的CD47結合就會造成紅細胞被吞噬而產生紅細胞溶血。目前國際上進展最快的CD47抑製劑也面臨這個問題，其解決方法是通過設定特殊的給藥劑量方案來避免產生嚴重的紅細胞溶血。


     針對CD47這個靶點，我們也是嘗試了多次之後才獲得了HLX24這款候選抗體。我們篩選出的第一代先導抗體也會導致紅細胞溶血，第二代先導抗體雖然解決了紅細胞溶血的問題，但我們評估認為第二代先導抗體的作用活性可能不如其他在研CD47抑製劑。對此我們並不滿意，又進行了針對性的抗體工程改造，終於篩選到了HLX24。我們最近完成的動物體內試驗證實HLX24不會產生紅細胞溶血的問題，安全性非常好；同時體外研究和動物體內研究結果顯示HLX24的作用效果與國際上進展最快的CD47抑製劑相當。這些臨床前的證據表明，HLX24在保持作用效果的基礎上具有更加優異的安全性。


目前CD47抑製劑的研發主要在血液腫瘤領域，已有初步的臨床證據顯示CD47抑製劑與利妥昔單抗組成的聯合療法對於一些血液腫瘤的療效非常突出，我們也希望HLX24未來能夠和我們的漢利康®（利妥昔單抗）以及其他產品組成聯合用藥方案，繼續深化復宏漢霖在血液腫瘤領域的布局。



     參考文獻


[1] Allard B, Pommey S, Smyth M J, et al. Targeting CD73 enhances the antitumor activity of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 mAbs[J]. Clinical Cancer Research, 2013, 19(20): 5626-5635.