數據來源：Nat Rev Drug Discov

百濟神州是國內企業中對TIGIT期望最高的。2020年，百濟神州高級副總裁汪來曾表示，過去的八年裏不知道PD-1是落伍的，以後「大家一定要記住的靶點則是TIGIT」。

同樣在2020年，羅氏在美國臨床腫瘤學會（ASCO）上公佈的TIGIT與PD-L1聯合療法數據艷驚四座，TIGIT熱潮正式到來。

截至目前，雖未有產品上市，但針對TIGIT的爭奪已經開始了。

PD-1/PD-L1的好夥伴

TIGIT最早是由基因泰克發現的，在問世之初並不起眼。

2009年，羅氏斥資468億美元收購了基因泰克，當時基因泰克的研究團隊正好在在研究TIGIT這個靶點。TIGIT全稱為T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白，主要在T細胞和NK細胞表達。它的作用機制其實和PD-1/PD-L1類似，都是通過抑制對應靶點的活性，讓T細胞重新發揮功能。

和PD-1/PD-L1這一對靶點一樣，只要能夠阻斷TIGIT，就能恢復癌症患者自身的免疫系統功能，靠免疫力殺死腫瘤細胞。

图源：TIGIT as an emerging immune checkpoint,H. Harjunpää等

當時的羅氏手裏有赫賽汀、美羅華等成熟產品，TIGIT只是研發管線中的一個，開發優先級並不十分很高。直到2016年5月，羅氏的TIGIT抗體Tiragolumab才開始了一項名為NCT02794571的Ⅰ期臨床試驗。

那時候的羅氏已經在PD-1的競爭中慢了一步。百時美施貴寶、默沙東的PD-1已經在2014年陸續上市，羅氏的T藥是2016年在美國獲批的。但羅氏快速部署了TIGIT，也算給自己後續競爭留了點機會。

中國細胞免疫藥物整體開發進度慢於國外，但在TIGIT上卻並不慢多少。健識局注意到，信達生物的一款TIGIT抗體IBI939在2020年1月時獲得了臨床試驗的默示許可，並在當年5月進行了首例患者給藥。

按照這個時間線來推算，這個項目的立項時間大概是在羅氏開啟Ⅰ期臨床之後，算是國內biotech中比較快的。

不過，羅氏的進度更快。2020年5月底，羅氏在ASCO上口頭匯報了公司的TIGIT產品Tiragolumab與PD-L1產品T藥聯合治療非小細胞肺癌的研究結果，體現出良好的治療效果，且安全性良好。

競逐賽打響

與PD-1/PD-L1高度綁定，這是當下選擇開發TIGIT抗體的藥企的一致思路。畢竟，當PD-1/PD-L1成為門檻後，相應的競爭也就開始升級。追求單藥療效和適應症之外，另一條路自然就是尋找能夠提升藥物效果的其他產品。TIGIT的火爆，算得上因勢利導。

仍存在未知

TIGIT是眾多製藥巨頭吹捧出來的一個新泡沫，還是真的有效果？

2020年，羅氏那份驚動行業的報告在公示了TIGIT與PD-1/PD-L1聯用的神奇效果之外，還宣佈了另一個事實：Tiragolumab單藥治療的24例患者總響應率為0。這意味着，TIGIT單藥基本無效。

在TIGIT之前，各大藥企研究的最多的就是CTLA-4，大量早期成果和學術文章都誕生在2017、2018年。CTLA-4藥物畢竟是全球第一個上市的細胞免疫類藥物，2011年就獲批了，比PD-1還早。

但目前全球只有百時美施貴寶的CTLA-4藥物伊匹木單抗上市，而且伊匹木單抗並沒能在銷售上幫助到O藥。從市場導向的角度來看，CTLA-4和PD-1聯用的效果是存疑的。

業內巨頭現在押注TIGIT，是相信它有可能會成就「一款類似伊匹木單抗」的藥物。但另一個無法否認的事實是，人們對這個靶點的認識還存在許多未知。

上一個讓PD-1/PD-L1企業們大失所望的靶點是IDO。

IDO的全稱是吲哚胺2,3一雙加氧化酶，早在20世紀就已經被發現。2013年，諾貝爾獎得主James Allison發現IDO抑制劑與CTLA-4聯合療法能夠取得很好的效果。在一些與PD-1/PD-L1聯用的早期試驗中，其效果同樣不俗。IDO瞬間成為各大藥企爭搶的對象。

羅氏和百時美施貴寶各自砸下了十幾億美元，只為從市場上買來一個IDO抑制劑。不過，手筆最大的還是默沙東，直接宣佈要用K藥和IDO抑制劑聯合療法開7個Ⅲ期臨床。

付出不一定有回報，這點在醫藥領域尤甚。聯合療法針對黑色素瘤的一項Ⅲ期臨床剛開一年便以失敗告終。

默沙東之後，百時美施貴寶、阿斯利康等企業也紛紛棄牌，「IDO熱」成為「新藥研發九死一生」的又一個失敗案例。

回到TIGIT上，當下，一些共性研究結果其實已經指出了問題。此前，默沙東公佈的一項研究顯示：對於PD-1抑制劑治療抵抗的晚期肺癌患者中，接受TIGIT單抗單藥治療或聯合治療的客觀有效率僅為3%。

用PD-1無效，用TIGIT可能也無效，這是默沙東的研究結論。健識局注意到，羅氏、英國生物製藥公司Mereo BioPharma此前公佈的研究數據中也都呈現出過類似結果。

有業內人士認為，當下人們對TIGIT其實也不算是完全了解，所以這項「聯用」究竟能否走向絕對意義上的成功，還不能下定論。

在TIGIT走進大眾視野之前，人們為PD-1/PD-L1的「聯用治療」耗費了不知多少心力，失敗者也並不在少數。比如默克的PD-L1/ TGFβ聯用治療方法，曾一度被寄希望於成為二代PD-1，卻在臨床研發上成功連敗了四次……

然而，想要顛覆從來都不是容易的。TIGIT是藥企為了探索PD-1/PD-L1治療效果而做出的一個嘗試，也不會是最後一個。

比起某一次的得失和成敗，「探索」本身才是人類閃光所在。

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